Felice Peretti, bo tak przed wstąpieniem na tron biskupa Rzymu nazywał się Sykstus V, pochodził z rodziny chłopskiej, był franciszkaninem, który dzięki swym zdolnościom szybko wspinał się po drabinie kościelnej kariery. Jego wypowiedzi były zawsze bezpośrednie, konkretne i często krytyczne w stosunku do kleru. Ponoć tak bardzo pragnął zostać papieżem, że gdy przybył na konklawe i przekonał się, że życzeniem zebranych kardynałów jest wybór starego (przejściowego) kandydata, tak zniedołężniał, że nie mógł chodzić o własnych siłach. Gdy jednak biały dym z komina oznajmił jego wybór, odrzucił kule, wyprostował ciało i okazał się dziarskim sześćdziesięcioczterolatkiem. Dał się przy tym poznać jako wielki reformator Kościoła w duchu soboru trydenckiego i zagorzały wróg protestantyzmu. Niewątpliwie był jednym z najbardziej przedsiębiorczych i skutecznych papieży tego czasu, wierzącym w autorytet papieskiej tiary, której pragnął przywrócić znaczenie i prestiż. Był pryncypialny i nieugięty w sprawach obyczajowych – czego wyrazem była walka z aborcją, homoseksualizmem i zdradą małżeńską, jak i życiem seksualnym kapłanów. Jak straszliwym był sędzią, przekonać się miał wpływowy kardynał Marco Sittico Altemps, którego syn Roberto w wieku 20 lat został skazany na śmierć za dopuszczenie się cudzołóstwa. Papież chciał tym samym pokazać, że kar nie unikną również przedstawiciele renomowanych rodów rzymskich. Jedna z licznych historii obrazujących jego bezwzględność opowiada o tym, jak to Pasquino (antyczna rzeźba, na której wywieszano pamflety) został ubrany w brudną koszulę, gdy – jak donosił zuchwały szyderca – „donna Camilla została księżną”. Chodziło o siostrę papieża, która z praczki stała się arystokratką. Sykstus ogłosił, że daruje życie pamfleciście i nawet nagrodzi go, jeśli ten sam przyzna się do zuchwalstwa. Jeśli bowiem ktoś go zadenuncjuje, zostanie stracony. Gdy winowajca pojawił się, papież wypełnił obietnicę, ale kazał mu obciąć ręce i przedziurawić język.

Jednak najbardziej „ucierpieli” za jego pontyfikatu bandyci, złodzieje i uliczni rzezimieszkowie, z których słynęło miasto nad Tybrem. Tych, już w dniu swej intronizacji, która normalnie wiązała się z amnestią dla skazanych, nakazał powiesić na moście św. Anioła. Walka z nimi stała się prawdziwą obsesją papieża i należy przyznać, że nie przebierał w środkach. Świadczyć może o tym relief na jego nagrobku, ukazujący „łowców głów” dumnie dzierżących swe trofea w trakcie „oczyszczania” miasta z bandytów.

Dzięki reformom finansowym i ustanowionym podatkom skarbiec papieski (mimo krótkiego pontyfikatu: 1585–1590) był w tym czasie jednym z zasobniejszych w Europie, choć pontifex nie szczędził pieniędzy na prace urbanistyczne i porządkowe w mieście. Jego zaufanym architektem, którego zadaniem miało być nadanie Rzymowi nowoczesnego, ale też reprezentacyjnego charakteru, został Domenico Fontana. To jemu powierzył papież stworzenie wygodnego połączenia siedmiu najważniejszych bazylik rzymskich, tak aby pielgrzymi mogli do nich dotrzeć w sposób prosty i wygodny. Zbudowana i odnowiona została również sieć miejskich ulic, a fontanny trysnęły wodą z doprowadzonego do miasta akweduktu. Papież z przyjemnością burzył i rozbierał przy tym pozostałości starożytnych obiektów, używając ich jako budulca do wznoszenia Rzymu na wskroś chrześcijańskiego. Najwyraźniej miał jednak słabość do egipskich obelisków, które wielkim nakładem kosztów nakazał ustawić w najważniejszych punktach miasta oraz przyozdobić krzyżami i swym herbem. Na wzór cesarski kazał również wybudować łuk na Eskwilinie, upamiętniający ukończenie budowy akweduktu, rozpoczętej za jego poprzednika (nazwanego od imienia papieża Felice).

Natomiast jego sławetna praca nad przekładem Biblii (tzw. Wulgata sykstyńska), której się podjął, pozwalając sobie przy tym na daleko posunięte zmiany i interpretacje Pisma Świętego, była utrapieniem kolejnych papieży. Wychodząc z założenia, że ta napisana w IV stuleciu przez Hieronima pełna jest błędów, Sykstus V stworzył własną wersję, zmieniając przy tym numerację wersów i układ rozdziałów, a także pomijając fragmenty, które uważał za błędne. Po śmierci papieża kardynałowie i kolejni biskupi Rzymu mieli niemały kłopot z Wulgatą Sykstusa. Postanowiono wymazać ją z pamięci, co nie było łatwe, gdyż jej liczne egzemplarze pojawiły się już w obiegu i stały się z woli papieża jedynie dopuszczalną wersją Biblii. Błędami obarczono więc drukarzy, a wydrukowane już egzemplarze skrzętnie skupowano i niszczono.

Po śmierci Sykstusa V tłum wkroczył na Kapitol i zburzył postawiony tam pomnik papieża. Była to odpowiedź na jego żelazną pięść, którą trzymał mieszkańców miasta, ale i finansowe obciążenia, których byli ofiarami.

Obiekty powstałe za pontyfikatu Sykstusa V:

•     Papież już za życia zlecił budowę swego pośmiertnego mauzoleum w bazylice Santa Maria Maggiore. Powstała z jego inicjatywy kaplica Sykstyńska (Cappella Sistina) jest bogato dekorowana płaskorzeźbami i malowidłami, a jedną z jej ścian wieńczy posąg Sykstusa, dzieło Domenica Fontany.
•       Zlecił odbudowę, po pożarze, pałacu biskupiego, jak również modernizację i dekorację Cappella Santa Sanctorum i Scala Santa na  Lateranie.
•     Zakończył kolejny etap budowy bazyliki San Pietro in Vaticano, wieńcząc ją kopułą zaplanowaną przez Michała Anioła i ukończoną w 1590 roku przez Giacoma della Portę.
•     Nakazał dobudowanie do bazyliki San Giovanni in Laterano loggii, zwanej Loggia di Sisto, z której mógł błogosławić wiernych.
•       Zakupił w 1587 roku na Kwirynale pałac (Villa Monte Cavallo), który stał się zalążkiem przyszłej letniej rezydencji papieskiej (Palazzo del Quirinale).
•       Zlecił powiększenie pałacu Apostolskiego oraz budowę i dekorację nowej biblioteki na Watykanie.
•       Był pomysłodawcą przebudowy kościoła San Girolamo degli Schiavoni i ozdobienia go malowidłami (dzisiaj San Girolamo dei Croati).
•     Nakazał przeniesienie egipskich obelisków w centralne punkty Rzymu (Piazza di San Pietro, Piazza del Popolo, przed bazylikę San Giovanni in Laterano i u nasady absydy bazyliki Santa Maria Maggiore).
•         Z kolumny Trajana i kolumny Marka Aureliusza nakazał zdjąć wizerunki cesarzy i zamienić je na statuy św. Piotra i św. Pawła.   
•     Nakazał wybudować łuk Sykstusa V (Arco di Sisto V), obecnie stojący przy dworcu Termini, a ongiś wznoszący się na drodze prowadzącej z jednej strony do bazyliki Santa Maria Maggiore, a z drugiej do bazyliki Santa Maria degli Angeli.
• Ukończył budowę akweduktu Acqua Felice i zainicjował powstanie Fontany dell’Acqua Felice. Zlecił budowę licznych innych fontann (m.in. Fontana dei Catecumeni, Fontana dei Dioscuri oraz kompleksu fontann (Quattro Fontane), powstałych na drodze tego traktu wodnego, a wykonanych przez Giacoma della Portę.